Colchicin ist ein historisch etabliertes Arzneimittel zur Behandlung von Gicht und wird seit mehr als einem Jahrtausend eingesetzt. Es gilt als Mittel der Wahl bei familiärem Mittelmeerfieber und dessen begleitender Komplikation, der Amyloidose.

Die Zulassung von Colchicin als neues Arzneimittel durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA im Jahr 2009 hatte auch Folgen für die Forschung. Neuere Untersuchungen mit großen Patientenkohorten, in denen Gichtpatientinnen und -patienten über Jahre hinweg Colchicin eingenommen hatten, zeigten neue mögliche Anwendungsbereiche in der Onkologie, Immunologie, Kardiologie und Dermatologie.

Zu den neueren dermatologischen Einsatzgebieten zählen unter anderem die Behandlung der Epidermolysis bullosa acquisita, der leukozytoklastischen Vaskulitis, der aphthösen Stomatitis und weiterer Erkrankungen. Im Folgenden werden die Geschichte und die neuen Perspektiven dieses alten Arzneimittels dargestellt.

Colchicin ist eines der ältesten Heilmittel, das bis heute verwendet wird. Es wird oft aus den knollenartigen Sprossknollen der Pflanze Colchicum autumnale, auch bekannt als Herbstzeitlose, gewonnen. Seine Geschichte als pflanzliches Mittel gegen Gelenkschmerzen reicht mindestens bis zum ägyptischen Papyrus Ebers aus dem Jahr 1500 v. u. Z. zurück.

Der Wirkstoff Colchicin wurde Anfang des 19. Jahrhunderts isoliert und wird bis heute als gereinigter Naturstoff eingesetzt. Angesichts der langen medizinischen Anwendungsgeschichte von Colchicin ist es bemerkenswert, dass die Zulassung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erst im Jahr 2009 erfolgte.

Trotz seiner jahrtausendelangen Anwendung wird der genaue Wirkmechanismus von Colchicin bis heute weiter erforscht. In den 1950er- und 1960er-Jahren wurden die Mikrotubuli, kurz MT, als primäres zelluläres Ziel identifiziert.

Mikrotubuli sind ein wesentlicher Bestandteil des zellulären Zytoskeletts. Sie sind für wichtige Zellfunktionen notwendig, etwa für die Mitose sowie für den Transport von Organellen und Vesikeln innerhalb der Zelle.

Die Dynamik der Mikrotubuli entsteht durch ein Gleichgewicht zwischen Polymerwachstum und Polymerabbau, vor allem an dem Ende des Mikrotubulus, das vom Zellkern entfernt liegt. Diese Dynamik ermöglicht Veränderungen in der Verteilung der Mikrotubuli und in der gesamten Zellform.

Strukturell sind Mikrotubuli hohle Zylinder, die aus Protofilamenten aufgebaut sind. Diese Protofilamente bestehen wiederum aus αβ-Tubulin-Heterodimeren, die aneinandergereiht polymerisieren.

Colchicin bindet an Tubulin-Heterodimere und verändert deren Konformation. Dadurch kann sich der Tubulin-Colchicin-Komplex zwar noch an das wachsende Ende eines Mikrotubulus anlagern, verhindert jedoch dessen weiteres Wachstum. Auf diese Weise wird die Dynamik des betroffenen Mikrotubulus gestört.

Der genaue Mechanismus, über den diese durch Colchicin ausgelöste Destabilisierung der Mikrotubuli zu Veränderungen der Zellfunktion führt, ist weiterhin nicht vollständig geklärt.

Einfluss auf Entzündungsprozesse

Colchicin beeinträchtigt die Funktion neutrophiler Granulozyten, indem es entzündliche Signalwege und Mediatoren der neutrophilen Aktivierung beeinflusst.

Das Arzneimittel verringert die Expression von L-Selectin auf neutrophilen Granulozyten und moduliert die Expression von E-Selectin auf der Zelloberfläche von Endothelzellen. Dadurch wird die Rekrutierung neutrophiler Granulozyten beeinträchtigt.

Darüber hinaus hemmt Colchicin die Migration neutrophiler Granulozyten, indem es die durch den plättchenaktivierenden Faktor und Leukotrien B4 ausgelöste Adhärenz neutrophiler Granulozyten reduziert.

Die Funktion neutrophiler Granulozyten wird zusätzlich dadurch eingeschränkt, dass Colchicin die Bildung von Superoxid in diesen Zellen unterdrückt. Superoxid ist ein wichtiger Faktor der Entzündungsreaktion bei der Aktivierung neutrophiler Granulozyten.

Durch die Beeinträchtigung des vesikulären Transports kann Colchicin außerdem die Expression von TNF-α-Rezeptoren auf Makrophagen senken und so deren Aktivierung verhindern. Zudem kann es die Freisetzung von Granula aus Mastzellen unterbrechen und dadurch deren Degranulation hemmen.

Passend zu diesem Einfluss auf entzündliche Mediatoren zeigen In-vivo- und In-vitro-Studien unter Colchicin eine Verringerung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β, IFNγ, IL-18 und IL-6.

Angesichts dieser umfassenden Effekte auf Entzündungsprozesse ist es nicht überraschend, dass Colchicin bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen untersucht wurde.

Colchicin und Gicht

Colchicin ist seit mehreren Jahrtausenden als Behandlungsmöglichkeit bei Gicht bekannt. Die Entzündung bei Gicht wird durch ein Zusammenspiel aus neutrophiler und makrophagischer Aktivierung, Leukozytenadhäsionsmolekülen, Inflammasom-Aktivierung sowie der Bildung von IL-1β vermittelt.

Wie oben beschrieben, werden alle diese Signalwege durch Colchicin beeinflusst.

v. u. Z. = vor unserer Zeitrechnung